Bisoprolol - hydrochlorothiazide 46

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Ziac (Bisoprolol Fumarate / Hydrochlorothiazide) - Description et pharmacologie clinique LA DESCRIPTION Ziac (fumarate de bisoprolol et d'hydrochlorothiazide) est indiqué pour le traitement de l'hypertension. Il combine deux agents antihypertenseurs dans un dosage une fois par jour: une version bêta synthétique 1 - sélective (cardiosélective) adrénocepteur agent de blocage (bisoprolol fumarate) et un diurétique benzothiadiazine (hydrochlorothiazide). Fumarate de bisoprolol est chimiquement décrit comme () -1- [4 - [[2- (1-méthyléthoxy) éthoxy] méthyl] phénoxy] -3 - [(1-méthyléthyl) amino] -2-propanol (E) -2- butènedioate (2: 1) (sel). Elle possède un atome de carbone asymétrique dans sa structure et est fourni sous forme de mélange racémique. Le S (-) énantiomère est responsable de la majeure partie de l'activité bêta-bloquante. Sa formule empirique est (C 18 H 31 NO 4) 2 • C 4 H 4 O 4 et il a une masse moléculaire de 766,97. Sa formule structurelle est: Chaque -2.5 mg / 6,25 comprimé Ziac ® mg pour l'administration orale contient: Bisoprolol fumarate ................................................ ..2.5 mg Chaque / 6,25 mg comprimé Ziac ® -5 mg pour l'administration orale contient: Bisoprolol fumarate ................................................... 5 mg Chaque -10 mg / 6,25 comprimé Ziac ® mg pour l'administration orale contient: Bisoprolol fumarate ................................................. 10 mg Les ingrédients inactifs incluent amidon de maïs, phosphate de calcium dibasique, Hypromellose, Stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, polyéthylèneglycol, polysorbate 80 et dioxyde de titane. Le comprimé de 10 mg / 6,25 mg contient également du dioxyde de silicium colloïdal. Le / 6,25 mg comprimé de 5 mg contient également du dioxyde de silicium colloïdal, et rouge et jaune d'oxyde de fer. Le / 6,25 mg comprimé à 2,5 mg contient également Crospovidone, Amidon prégélatinisé, et jaune d'oxyde de fer. PHARMACOLOGIE CLINIQUE Fumarate de bisoprolol et HCTZ ont été utilisées individuellement ou en combinaison pour le traitement de l'hypertension. Les effets antihypertenseurs de ces agents sont additifs; HCTZ 6,25 mg augmente de manière significative l'effet antihypertenseur de bisoprolol fumarate. L'incidence de l'hypokaliémie avec le fumarate de bisoprolol et 6,25 mg HCTZ combinaison (B / H) est nettement plus faible qu'avec HCTZ 25 mg. Dans les essais cliniques de Ziac, les variations moyennes du potassium sérique chez les patients traités avec Ziac 2,5 / 6,25 mg, 5 / 6,25 mg ou 10 / 6,25 mg ou un placebo étaient inférieures à 0,1 mEq / L. Moyenne des changements de potassium sérique chez les patients traités avec des doses de bisoprolol en combinaison avec HCTZ 25 mg allait de -0,1 à -0,3 mEq / L. Bisoprolol fumarate est un bêta 1 - sélective (cardiosélective) agent de blocage de récepteurs adrénergiques sans membrane significative de stabilisation ou d'activités sympathomimétiques intrinsèques dans sa gamme de dose thérapeutique. Aux doses plus élevées (20 mg), bisoprolol fumarate inhibe également la bêta-2-adrénorécepteurs situés dans la musculature bronchique et vasculaire. Pour conserver la sélectivité relative, il est important d'utiliser la dose efficace la plus faible. L'hydrochlorothiazide est un diurétique de l'benzothiadiazine. Les thiazidiques agissent sur les mécanismes tubulaires rénaux de réabsorption des électrolytes et augmentent l'excrétion de sodium et de chlorure dans des quantités approximativement équivalentes. Natriurèse provoque une perte secondaire de potassium. Pharmacokinetics et Métabolisme Ziac Chez des volontaires sains, à la fois fumarate bisoprolol et hydrochlorothiazide sont bien absorbés après administration orale de Ziac. On observe aucun changement dans la biodisponibilité de chaque agent lorsqu'il est administré en même temps dans un seul comprimé. L'absorption est pas affectée si Ziac est pris avec ou sans nourriture. concentrations bisoprolol fumarate plasmatiques maximales d'environ 9,0 ng / mL, 19 ng / ml et 36 ng moyenne / mL se produit environ 3 heures après l'administration de 2,5 mg / 6,25 mg, 5 mg / 6,25 mg et des comprimés de combinaison 10 mg / 6,25 mg , respectivement. Les concentrations de hydrochlorothiazide plasmatique maximale de 30 ng moyenne / mL se produit environ 2,5 heures après l'administration de la combinaison. des augmentations proportionnelles à la dose des concentrations plasmatiques bisoprolol sont observées entre 2,5 et 5, ainsi qu'entre les doses de 5 et 10 mg. L'élimination T 02/01 du bisoprolol est comprise entre 7 et 15 heures et que l'hydrochlorothiazide est comprise entre 4 et 10 heures. Le pour cent de la dose excrétée inchangée dans l'urine est d'environ 55% pour le bisoprolol et environ 60% pour l'hydrochlorothiazide. Bisoprolol Fumarate La biodisponibilité absolue après une dose orale de 10 mg de fumarate de bisoprolol est d'environ 80%. Le métabolisme de premier passage de fumarate de bisoprolol est d'environ 20%. Le profil pharmacocinétique du bisoprolol fumarate a été examinée suivant des doses uniques et à l'état d'équilibre. La liaison aux protéines sériques est d'environ 30%. Les concentrations plasmatiques maximales se produisent dans les 2-4 heures de dosage avec 2,5 à 20 mg, et la moyenne des valeurs de pointe vont de 9,0 ng / ml à 2,5 mg à 70 ng / ml à 20 mg. dosage une fois par jour avec des résultats bisoprolol fumarate en moins de variation double interindividuelle des concentrations plasmatiques maximales. Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose administrée dans la plage de 2,5 à 20 mg. La demi-vie d'élimination plasmatique est 9-12 heures et est légèrement plus longue chez les patients âgés, en partie à cause de la diminution de la fonction rénale. L'état d'équilibre est atteint dans les 5 jours avec une administration quotidienne. Dans les deux populations jeunes et les personnes âgées, l'accumulation de plasma est faible; le facteur d'accumulation va de 1,1 à 1,3, et est ce que l'on attend de la demi-vie et une administration quotidienne. Le bisoprolol est éliminé à parts égales par les voies rénales et nonrénales avec environ 50% de la dose apparaissant inchangée dans l'urine et le reste sous forme de métabolites inactifs. Chez les humains, les métabolites connus sont labiles ou ont aucune activité pharmacologique connue. Moins de 2% de la dose administrée est excrétée dans les matières fécales. Les caractéristiques pharmacocinétiques des deux énantiomères sont similaires. Bisoprolol est pas métabolisé par le cytochrome P450 II D6 (débrisoquine hydroxylase). Chez les sujets dont la clairance de la créatinine inférieure à 40 mL / min, la demi-vie plasmatique est augmenté d'environ trois fois par rapport aux sujets sains. Chez les patients souffrant d'une cirrhose du foie, le taux d'élimination du bisoprolol est plus variable et significativement plus lente que chez les sujets sains, avec une demi-vie plasmatique allant de 8 à 22 heures. Chez les sujets âgés, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont augmentés, en partie attribuable à la baisse clairance de la créatinine. Cependant, aucune différence significative dans le degré d'accumulation bisoprolol se trouve entre les populations jeunes et les personnes âgées. Hydrochlorothiazide Hydrochlorothiazide est bien absorbé (65% -75%) après administration orale. L'absorption de l'hydrochlorothiazide est diminuée chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive. Les concentrations plasmatiques maximales sont observées dans les 1-5 heures suivant l'administration, et la gamme 70-490 ng / ml après administration de doses orales de 12,5 à 100 mg. Les concentrations plasmatiques sont liées linéairement à la dose administrée. Les concentrations de hydrochlorothiazide sont 1,6-1,8 fois plus élevé dans le sang total que dans le plasma. La liaison aux protéines sériques a été rapportée comme étant d'environ 40% à 68%. La demi-vie d'élimination plasmatique a été rapportée comme étant de 6-15 heures. Hydrochlorothiazide est principalement éliminé par voie rénale. Après des doses orales de 12,5 à 100 mg, 55% -77% de la dose administrée apparaît dans l'urine et supérieure à 95% de la dose absorbée est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. Les concentrations plasmatiques de hydrochlorothiazide sont augmentées et la demi-vie d'élimination est prolongée chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Pharmacodynamique Bisoprolol Fumarate Les résultats dans les études hémodynamiques cliniques avec bisoprolol fumarate sont similaires à ceux observés avec d'autres bêta-bloquants. L'effet le plus important est l'effet chronotrope négatif, donnant une réduction de la fréquence cardiaque au repos et l'exercice. Il y a une baisse de repos et l'exercice du débit cardiaque avec peu de changement observé dans le volume de la course, et seulement une petite augmentation de la pression auriculaire droite, ou de la pression capillaire pulmonaire au repos ou pendant l'exercice. Chez des volontaires sains, la thérapie bisoprolol fumarate a entraîné une réduction de la tachycardie induite par l'isoprotérénol et exercice-. L'effet maximal est survenu dans les 1-4 heures après l'administration. Effets généralement persisté pendant 24 heures à des doses de 5 mg ou plus. Dans les essais cliniques contrôlés, bisoprolol fumarate donné comme une dose quotidienne unique a été montré pour être un agent antihypertenseur efficace lorsqu'il est utilisé seul ou en association avec des diurétiques thiazidiques (voir ÉTUDES CLINIQUES). Le mécanisme de l'effet antihypertenseur bisoprolol de fumarate n'a pas été complètement établie. Les facteurs qui peuvent être impliqués incluent: 1) Diminution du débit cardiaque, 2) L'inhibition de la libération de rénine par les reins, 3) Diminution du débit sympathique tonique des centres vasomoteurs dans le cerveau. Beta 1 - selectivity du bisoprolol fumarate a été démontrée tant dans des études animales et humaines. Aucun effet à des doses thérapeutiques sur beta 2 densité de adrénorécepteurs ont été observées. Des études de la fonction pulmonaire ont été menées chez des volontaires sains, les asthmatiques et les patients atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC). Des doses de fumarate de bisoprolol variait de 5 à 60 mg d'aténolol entre 50 et 200 mg de métoprolol à partir de 100 à 200 mg, et le propranolol de 40 à 80 mg. Dans certaines études, légères, des augmentations asymptomatiques de la résistance des voies aériennes (AWR) et diminue dans le volume expiratoire forcé (FEV 1) ont été observées avec des doses de bisoprolol fumarate 20 mg et plus, semblable à de petites augmentations de AWR noté avec d'autres bêta-bloquant cardiosélective agents. Les modifications induites par le blocage bêta-adrénergique avec tous les agents ont été inversés par les bronchodilatateurs. Les études électrophysiologiques chez l'homme ont démontré que le bisoprolol fumarate diminue de manière significative la fréquence cardiaque, augmente nœud sinusal temps de récupération, prolonge les périodes réfractaires de noeud AV, et, avec une stimulation auriculaire rapide, prolonge la conduction nodale AV. Hydrochlorothiazide Les effets aigus de thiazides sont censés résulter d'une réduction du volume sanguin et le débit cardiaque, secondaire à un effet natriurétique, même si un mécanisme de vasodilatation directe a également été proposé. Avec l'administration chronique, les rendements du volume plasmatique vers la normale, mais la résistance vasculaire périphérique est diminuée. Les diurétiques thiazidiques ne touchent pas la pression artérielle normale. Le début d'action a lieu dans les 2 heures suivant l'administration, l'effet maximal est observé à environ 4 heures, et l'activité persiste jusqu'à 24 heures. ETUDES CLINIQUES Dans les essais cliniques contrôlés, bisoprolol fumarate / hydrochlorothiazide 6,25 mg a été montré pour réduire la tension systolique et la pression diastolique pendant une période de 24 heures lorsqu'il est administré une fois par jour. Les effets sur la tension artérielle systolique et diastolique, la réduction de la pression artérielle de la combinaison de fumarate de bisoprolol et d'hydrochlorothiazide étaient additifs. En outre, les effets du traitement étaient cohérents dans tous les groupes d'âge (60 ans), les groupes raciaux (noir, nonblack) et le sexe (homme, femme). En deux, en double aveugle, les essais contrôlés par placebo randomisés conduits dans les réductions américaines dans le taux de la pression artérielle et cardiaque systolique et diastolique 24 heures après l'administration chez les patients souffrant d'hypertension légère à modérée sont indiqués ci-dessous. Dans les deux études signifient systolique / diastolique pression artérielle et la fréquence cardiaque au départ étaient d'environ 151/101 mm Hg et 77 bpm. Assis systolique / diastolique Pression (BP) et la fréquence cardiaque (HR) Diminution () Après 3-4 semaines Moyenne